摘要：SpecOpt：面向结合特异性的智能体分子优化中的接触差异推理
摘要：脱靶蛋白结合是小分子药物不良反应的主要来源，然而大多数基于结构的分子设计方法侧重于从头生成选择性化合物，而非改善已有且表征充分的药物的选择性。我们提出了特异性优化（SpecOpt），这是一项分子设计任务，旨在对现有化合物进行受限结构修饰，以增强其对预期靶标相对于已知脱靶靶标的结合偏好，同时保持其结构特征和类药性质。为实现系统性评估，我们基于化合物-靶标相互作用数据构建了一个源自 ChEMBL 的基准，通过整理的药物机制注释识别预期靶标，并通过实测活性识别脱靶靶标。随后，我们开发了一个智能体框架，将每个化合物分别与其预期靶标和脱靶靶标进行对接，通过残基感知的原子-蛋白质接触比较所得构象，并将这些差异相互作用提供给大型语言模型以提出有针对性的结构修饰。候选分子仅在满足分子相似性、ADMET 以及靶标-脱靶靶标对接选择性标准时被保留。在 915 个化合物上，该智能体改善了 84.8% 化合物的靶标-脱靶靶标结合差距，将平均差距从 -0.72 kcal/mol 提升至 +0.47 kcal/mol，同时与起始化合物的平均 Tanimoto 相似度保持在 0.72。消融实验表明，残基特异性接触信息是关键优化信号：将残基身份替换为二元接触指示符后，全部 29 个消融化合物上的改进均消失。这些结果确立了 SpecOpt 作为一个独特的分子设计问题，并证明残基感知的差异相互作用是改善现有化合物特异性的有效信号。