药物分子优化新范式:让AI Agent学会"避开"不该碰的靶点
小分子药物最大的安全隐患之一是与非目标蛋白发生结合,导致脱靶毒性。但现有的基于结构的分子设计方法几乎都只关注如何增强与目标蛋白的结合力,对选择性——也就是如何避免撞上其他蛋白——关注严重不足。这篇论文提出了SpecOpt框架,核心创新在于引入"接触差异推理"机制:Agent不是简单地优化结合亲和力,而是学习分析目标蛋白与非目标蛋白在结合口袋处的结构差异,据此指导分子优化方向。实验表明,SpecOpt在多个靶点上的选择性指标显著优于现有方法。这项工作的价值在于,它把药物设计从"单目标优化"推向了"多目标博弈"——不仅要打得准,还要不打偏,这才是真正能降低临床失败率的关键能力。
SpecOpt: Contact-Diff Reasoning for Agentic Molecule Optimization Toward Binding Specificity
Off-target protein binding is a major source of adverse effects for small-molecule drugs, yet most structure-based molecular design methods focus on g